1 Witelon Collegium 州立大學健康科學與體育學院, 59-220 Legnica, Poland; wlodarczak.adrian@gmail.com
2 省級專科醫院心內科，59-220 Legnica，波蘭
3 銅健康中心 (MCZ) 心髒病科，59-335 Lubin，波蘭； wlodarczak.szy@gmail.com
4 醫科大學心髒病學第一系, 61-701 波茲南, 波蘭; maciej.lesiak@skpp.edu.pl
5 內科、高血壓和臨床腫瘤科，Wroclaw Medical，50-553 Wroclaw，波蘭；adrian.doroszko@gmail.com
* 通訊：piotr.rola@gmail.com
* Correspondence: piotr.rola@gmail.com
【摘要】：低強度激光治療(LLLT)已成為多種疾病治療過程中的重要組成部分。 然而，儘管 LLLT 在日常臨床實踐中得到廣泛使用，但 LLLT 對細胞生命過程的全部影響尚未得到充分了解。 本文介紹了有關 LLLT 對細胞的作用機制的當前知識狀態。 更好地了解激光照射後細胞內發生的分子過程可能會導致引入 LLLT 的許多新臨床應用，並可能增加這種療法的安全性。
一、簡介
自從 1960 年西奧多·梅曼 (Theodor Maiman) 發明了激光設備以來，每年都有越來越多的醫療應用出現。 激光與其他光源的區別在於它們的相干性、偏振和單色性； 因此，它們可以傳輸範圍廣泛的能量。 該裝置利用受激發射現象通過外部能量供應產生激光照射。 激光設備的分類方法很多，包括：發射輻射的光譜、活性介質（半導體、氣體、液體和固體）、工作性質（脈衝或連續）以及功率範圍 和設備發出的能量。 最近，醫學領域越來越關注低能量激光照射。 該療法中使用的輻射是指使用 500 nm 至 1200 nm 的波長和 1 mW 至 500 mW 的功率，導致相對較低的比能量密度 (0.05 J/cm2–50 J/cm2)。 在臨床實踐中，E. Master 在 1960 年代後半期引入了低強度激光治療 (LLLT) [1]。 從那時起，這種類型的輻射已成功應用於心髒病學、血液學、皮膚病學、外科、骨科和其他臨床專業 [2]。
激光輻射對細胞的影響稱為光生物調節 (PBM)。 這種現象的基礎與激光對細胞器的影響以及它們內部進行的生化過程密切相關（圖 1 和 2）。 需要強調的是，光生物調製 (PBM) 是一個更廣泛的概念，指的是不同類型的光源，而不僅僅是相干激光（例如，可見光、近紅外 (NIR)、紅外 (IR)）。 北美光生物調節療法協會 (NAALT) 和世界激光療法協會 (WALT) 將 [3] PBM 定義為“內源性髮色團吸收的光的治療用途，觸發非熱、非細胞毒性、生物 通過光化學或光物理事件的反應，導致生理
低強度激光治療影響下細胞生物學的變化
圖 1. LLLT 對細胞活性的作用機制和激光治療對細胞生物學的潛在優勢。
對已發表研究的解釋很困難，而且常常令人困惑。 這一事實與方法論問題密不可分。 現有研究涉及具有不同輻射參數的各種光源，包括相干性、波長、偏振、功率、能量密度等。此外，光療的生物學效應通常是異質的，並且在很大程度上取決於光參數集和特定的 細胞反應。
LLLT 的兩個主要特徵似乎對細胞生物學影響最大。 首先是波長。 600 nm 到 1070 nm 的波長對促進細胞增殖的影響最大。 這種現像很可能與超出這個範圍的光被吸收或乾涉有關。 波長較短的光被血紅蛋白強烈吸收，而波長較長的光被水吸收 [4]。 第二個重要因素是能量密度。 一般來說，較低的能量密度（0.05 J/cm2–10 J/cm2）會促進細胞增殖，而較高的能量密度（高於 50 J/cm2）會促進細胞凋亡過程。 兩種現象的相互轉換具有連續性。 這種雙相反應也稱為“Arndt-Schulz 定律”。
這兩種現象之間的相互轉變具有連續性。這種雙相響應也被稱為「阿恩特-舒爾茨定律」。
此外，甚至 LLLT 的其他參數似乎也會對其治療效果產生影響。 然而，關於這個問題的全面討論超出了本手稿的範圍。 作為一個簡短的例子，我們可以使用激光操作模式。 儘管連續波 (CW) 照射一直是 LLLT 的黃金標準，但一些研究表明脈衝波 (PW) [5] 可能優於 CW，特別是在再生應用中。 然而，沒有強有力的證據支持這一理論[5]，因此，未來的研究集中在這個主題上是必要的。 其他，手稿的下一部分將討論對細胞生命過程的更具體影響。
學習目標
本文旨在回顧 LLLT 對細胞內基本過程的影響，並討論 LLLT 對個體細胞內信息傳遞途徑的影響。 為避免誤導性比較，本手稿中包含的數據嚴格限於與低強度激光治療直接相關的數據。 所有涉及其他光源的研究均被排除在本研究之外。
2. ATP 合成
線粒體是動態細胞器，在能量代謝和細胞內信號傳導中起著關鍵作用 [6]。 氧化磷酸化過程導致高能 ATP（三磷酸腺苷）的形成。 當能量在代謝過程中被消耗時，它會轉化為二磷酸腺苷 (ADP) 或一磷酸腺苷 (AMP)。 細胞中的 ATP 合成主要發生在線粒體中，線粒體通過一系列稱為電子傳遞鏈 (ETC) 的蛋白質複合物從底物傳輸高能電子。 該途徑中最重要的蛋白質之一是細胞色素 c——一種在呼吸鏈中充當電子轉運體的血紅蛋白。 能進行氧化還原反應； 但是，它不直接結合氧氣 [7]。 它在復合物 III 和 IV 之間轉移電子。 此外，它還在細胞凋亡中發揮重要作用[8]
細胞培養物的低強度激光治療照射已被證明會導致 ATP 產生的立即和持久的增加 [9] 以及線粒體功能的上調，治療窗口為 650 nm 至 1200 nm 的波長 [ 10]。 這種效應與激光照射對上述線粒體細胞色素c氧化酶（Cox）的影響密切相關[11]。 刺激的 ATP 合成是由 Cox 活性增加引起的。 Cox 是一種磷酸化酶，主要受變構 ATP 抑制控制，具體取決於 ATP/ADP 比率。 然而，通過增加線粒體膜電位 (ΔΨm) 存在另一種非“經典”控制途徑，ROS 和 LLLT 的產生 [12] 對該控制途徑有重大影響 [8]。 據推測，激光照射後增加的 ATP 合成直接參與了生物學效應，包括：改善冷藏大鼠心臟的功能和恢復 [13]，增加肌肉在劇烈運動中的抗疲勞能力 [ 14,15]、燒傷癒合 [16]、改善抑鬱行為 [17]、改善組織再生和膠原蛋白合成 [18]、抗炎作用 [19] 等等。 值得注意的是，LLLT 照射後增加 ATP 合成的生物學有益作用不僅取決於細胞內 ATP 量，而且還與細胞外 ATP 量增加有關 [20]。 有證據表明，增加 ATP 合成的效果與照射參數密切相關，並且激光特性的不當選擇可能會引發相反的效果 [21]。 這種雙相反應遵循“阿恩特-舒爾茨定律”，並在我們之前的研究中得到證實 [22]。
3. 逆行線粒體信號
由於與其他細胞器（包括線粒體）相比，細胞核的重要作用，順行調節和通訊的機制已經被深入研究和描述了幾十年。 然而，逆行調節機制構成了最近深入研究的主題。 在這種反向信息傳遞途徑中，細胞器功能狀態的變化通過基因表達的變化影響細胞活性。 逆行調節影響各種細胞活動，包括生長和發育過程、衰老、體內平衡的維持以及適當代謝過程的控制 [23]。 線粒體逆行信號最初由線粒體膜電位 (ΔΨm) 的變化定義，後來發生其他變化，特別是線粒體逆行信號的其他次要元素（ROS、pH、一氧化氮-NO）[24]。 LLLT 後線粒體膜電位 (ΔΨm) 的增加是激光對細胞功能的最明顯影響之一。 由於其他提到的線粒體逆行信號機制，如 ROS、pH 和 NO [6]，也觀察到了這種效應。 已經證明，這種機制是 LLLT 促增殖作用的原因。 由於逆行線粒體信號的上述變化，低水平激光治療導致酪氨酸激酶受體 (TPKR) 磷酸化，這是對 MAPK/ERK 激酶信號通路的刺激作用，其活性導致細胞增殖增加 [25] ]. LLLT 不僅通過該信號通路而且通過逆行線粒體信號通路刺激增殖。 膜電位增加參與由 ΔΨm/ATP/cAMP/JNK/AP-1 誘導的黑色素瘤細胞增殖的調節 [26]。 ROS 是線粒體逆行信號的要素之一，直接影響增殖。 毫無疑問，ROS 的產生受到 LLLT 的刺激，它們作為重要的二級信使調節各種蛋白激酶的活性。 Src 激酶是 ROS 的已知靶標 [27]，在調節基本細胞過程（包括細胞增殖、遷移和定型）中起著關鍵作用。 LLLT 已被證明可通過增加 ROS 水平激活 Src 酪氨酸激酶來誘導生物刺激作用 [28]。 由 LLLT 觸發的 ROS 的產生還導致轉錄因子核因子 kappa B (NF-kB) [29] 的激活，它調節參與細胞生長、存活和死亡的靶基因的表達。 在軟骨細胞群中可以觀察到細胞生長延長效應的一個例子 [30]，這可能與LLLT 後加速骨癒合。 細胞信號通路的變化及其臨床影響如圖 3 所示。
4. 一氧化氮
一氧化氮 (NO) 及其作為細胞遞質的作用一直是眾多研究的主題 [31]。 它已被證明可以促進血管生成 [32]，與組織和細胞生長密不可分。 一氧化氮調節炎症過程和細胞的免疫反應。 這種效果是通過多種機制實現的，這些機制影響細胞信號系統，例如 cGMP 和 G 蛋白，還有 cAMP、JAK/STAT 或 MAPK 依賴性信號轉導通路。 NO 還可以調節轉錄因子的活性和其他炎症介質的表達 [33,34]。 已知一氧化氮在腫瘤生物學方面具有雙重性質，並且可能同時具有促癌和抗癌特性。 這種信號分子在不同條件下的多向性可能與影響不同表型表達的時間和濃度的影響有關 [35]。 毫無疑問，低能激光照射會增加體外模型中 NO 的產生 [36]，這也在體內實驗模型中觀察到 [37,38]，包括人體 [39]。 這種現象的確切機制尚未完全了解。 但是，建議涉及幾個不同的過程。 如前所述，LLLT 對線粒體呼吸鏈具有強烈的激活作用，並且通過細胞色素 C 氧化酶，LLLT 增加了 NO 的產生。 這種現象的分子基礎建立在 O2 和 NO 競爭線粒體呼吸鏈酶活性中心的基礎上 [40]。 LLLT 通過刺激細胞色素 C 氧化酶複合物的活性，增加酶活性位點的 NO 釋放。 這種在激光照射後發生的現像被稱為“NO 假說”[41]。 這不是 LLLT 增加 NO 產量的唯一途徑。 另一個潛在的機制是低強度激光治療對一氧化氮合成的誘導、表達和激活的影響。 文獻表明，激活可能是由激酶通路 PI3K/eNOS 促成的 [42]。 然而，在 LLLT 的影響下導致 NO 合成增加的機制似乎要復雜得多。 在人體模型中進行的臨床試驗表明，靜脈注射 LLLT 可顯著降低精氨酸酶和 EGFR 的表達。 精氨酸酶的下調和 NOS 對 L-精氨酸代謝的增加，從而誘導 NO 的產生，可能是激光治療後發生的血管擴張和傷口癒合加速的機制之一 [43]。 另一方面，Lindgård A. 等人。 [44] 假設激光照射導致 NO 水平升高，但對 iNOS 或 eNOS 活性沒有影響。 他們表明 634 nm 的照射會釋放 NO，可能是從預先形成的儲存中釋放的，並且還會減少細胞內 ROS 的產生。 Mittermayr R.等人的研究可能證實了這一理論[45]。 作者提出，激光照射誘導 NO-Hb 複合物釋放 NO 可能是一個新概念，並且可以解釋上述 [22] 血液照射後人類血小板聚集潛能的降低。
5. 離子濃度的調節鈣離子是細胞內信號轉導的重要環節。
它們參與許多細胞內過程，它們濃度的變化會影響所有細胞培養物的活性和活力。 LLLT 已被證明可以增加細胞膜對鈣的滲透性，從而導致其細胞內水平增加 [46,47]。 導致 LLLT 後鈣水平升高的另一種機制與細胞內儲存的 Ca2+ 釋放增加有關 [48]。 Lavi 等人的一項實驗研究。 [49] 表明，在適當的輻射範圍內，鈣水平的增加與輻射能量密度的增加成正比，以 J/cm2 為單位測量，並且與活性氧生成的增加成正比。 作者還提出了細胞內鈣濃度與 ROS 水平之間的直接關係。 他們假設鈣通道激活的機制與可見電磁輻射影響下 ROS 的產生直接相關。 需要強調的是，激光照射不僅通過 ROS 依賴機制提高細胞內鈣水平。 此外，LLLT 通過增加 ATP 的產生，可能激活多種亞型的核苷酸（嘌呤能）P2 受體，導致細胞內鈣水平升高 [50,51]。 值得注意的是，鈣相關信號通路包括線粒體鈣信號、鈣敏感腺苷酸環化酶、鈣敏感酶如蛋白激酶 C (PKC)、鈣依賴性激酶 II (CamKII) 和細胞外鈣敏感受體 (CaSR) ). 它們增強的激活導致細胞基本活性的各種變化，可以概括為增加的新陳代謝和興奮性。 這種效應影響各種細胞培養物——肌細胞 [52]、肥大細胞 [53]、成纖維細胞 [54] 或生殖細胞 [46]。 低強度激光治療對鈉離子和鉀離子的局部濃度有影響。 以劑量依賴性方式進行的激光照射會改變膜離子泵的 ATP 酶活性。 根據使用的輻射參數，觀察到 Na(+)、K(+) ATP 酶活性的增加或減少 [55]。 儘管尚未完全了解這種現象的確切機制，但一項研究表明，它可能與 LLLT 的鎮痛作用有關 [56]。 圖 4 顯示了 LLLT 引發的離子濃度的基本變化
6. 生長因子釋放
低強度激光治療會影響多種生長因子的活性。 這種分子效應廣泛應用於LLLT的臨床應用。 圖 5 顯示了生長因子活性的基本 LLLT 後變化。
6.1. 轉化生長因子-β
轉化生長因子-β (TGF-β) 不是單分子細胞因子，而是由多種同工酶組成的多能因子組。 它的激活導致特定 TGF-β 相關激酶的活性增加，從而激活信號級聯，最終導致調節蛋白水平的變化。 TGF-β 還影響多個靶基因的轉錄，這些靶基因在許多免疫細胞的分化、趨化性、增殖和激活中發揮作用 [57]。 這種細胞因子通過誘導細胞外基質成分的表達並通過抑制基質金屬蛋白酶 (MMP) 來抑制其降解，從而在膠原蛋白生成中發揮重要作用 [58]。 大量數據表明，由於成骨細胞增殖增加，LLLT 可加速骨癒合 [59,60]。 激光照射後增強的結締組織再生也與通過激活 TGF-β/SMAD 途徑增加的膠原蛋白合成有關 [61]
此外，通過 TGF-β 信號通路的 LLLT 可以抑制免疫反應。 激光照射的這些特性已被用作治療慢性腎病 [62]、肌腱損傷 [63]、甲狀腺功能減退症 [64]、疤痕和瘢痕疙瘩 [65] 的一部分。 另一方面，我們最近表明，血管內使用 LLLT 可降低接受冠狀動脈介入治療的患者的 TGF-β1 和 FGF-2 水平，這可能會減少新內膜的形成 [66]。
6..2血管內皮生長因子 (VEGF)
血管內皮生長因子 (VEGF) 是一種在血管生成中起關鍵作用的蛋白質。 它啟動細胞遷移以及內皮細胞的初始侵入和血管腔的形成。 此外，它還促進了新血管段與現有舊血管段之間的連接過程 [67]。 VEGF 及其活性直接參與許多疾病恢復過程的發病機制，如中樞神經系統外傷、骨骼和肌肉損傷、類風濕性關節炎、年齡相關性黃斑變性 (AMD)、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬、 脫髮和整個心血管疾病[68,69]。 有關於 LLLT 後 VEGF 局部活性增加的令人信服的數據，這轉化為癒合和再生過程 [70,71]。 這種影響可能不是永久性的，取決於輻射參數和暴露情況 [72]。 儘管 LLLT 後的副作用幾乎觀察不到，但安全性擔憂並非沒有根據。 VEGF 活性的增加在許多腫瘤的發病機制中起著重要作用，抗 VEGF 治療在腫瘤學或眼科的常規臨床實踐中得到了很好的確立 [73]。 在通過 VEGF 途徑進行 LLLT 後，各種細胞的增殖潛力增加意味著未來研究的必要性，特別是調查 LLLT 對腫瘤生物學的影響。
6.3肝細胞生長因子 (HGF)
肝細胞生長因子（HGF）是由α鍊和β鏈組成的多效性細胞因子。 生物反應由 Met 受體觸發，它影響信號分子，如 PI3K 和 MAPK 蛋白 [74]。 這些蛋白質具有廣泛的活性，可影響細胞增殖、死亡率、形態發生和炎症過程，並影響細胞凋亡 [75,76]。 最初，HGF 被定性為與肝細胞相關的促有絲分裂蛋白，但我們現在知道它的作用擴展到許多其他細胞。 其多能作用導致在各種疾病模型中的許多治療應用，例如肝硬化、膽汁淤積、消化性潰瘍、急性腎損傷、慢性腎病、冠狀動脈疾病和心肌梗塞、肺氣腫、腦缺血以及骨骼肌和皮膚損傷 [ 77,78]。 LLLT 已被證明可以增強 HGF 的合成，因此可能成為所列疾病的支持性治療策略 [79,80]。
6.4鹼性成纖維細胞生長因子 (bFGF)
鹼性成纖維細胞生長因子 (bFGF) 負責細胞生長和存活 [81]。 它參與胚胎髮育、形態發生、組織修復、腫瘤生長和侵襲。 據推測，它在傷口癒合中起著至關重要的作用——它充當內皮細胞和成纖維細胞的趨化劑 [82]。 這種蛋白質還參與肉芽組織形成和再上皮化，以及血管生成 [83,84]。 由於 bFGF 的多重作用，它在許多疾病的發展中起著重要作用，包括佩吉特病 [85]、阿爾茨海默病 [86]、惡性腫瘤和癌前病變 [87]、神經損傷 [88] 和 克羅恩病 [89]。 許多研究表明，廣譜波長照射後成纖維細胞生長因子的合成比低強度激光治療後更強烈 [90]。 另一方面，一些令人信服的數據表明相反的效果 [66,91]，這很可能取決於許多因素，需要更多的研究來闡明這個問題。 胰島素樣生長因子 I [92,93] 在照射後會出現類似的雙重反應效應。
7.轉錄因子的激活
Laser irradiation also affects cell biology by modulating transcription factors. One of the best-known transcription factors, whose activity is changed by LLLT is nuclear factor-kappa B (NFkB). NFkB regulates many cellular functions (migration, proliferation, inflammatory and stress-induced responses). This protein complex remains in a non-active state, and under the influence of stimulating factors, it turns into the active state [94]. This change occurs without any additional protein synthesis, allowing classification in the “rapid-acting” primary transcription factors category. There are many well-known inducers of NFkB activation, such as tumor necrosis factor-alpha, ROS, bacterial lipopolysaccharides, interleukins, and low-level laser therapy [29,95]. In the case of LLLT stimulation, we observe a typical reaction consistent with the Arndt–Schulz law. The appropriate dose of radiation leads to the activation of the enzyme and increases the proliferative and anti- inflammatory potential [96,97]. However, exceeding the radiation dose led to increased oxidative stress and an over-abundant activation of NF-κB [98].
另一種在低能激光照射影響下被修飾的轉錄因子活性是缺氧誘導因子 (HIF)。 HIF 是一種與細胞對缺氧反應相關的小蛋白。 在缺氧條件下，HIF 激活導致數個基因上調，例如糖酵解酶，它允許 ATP 以不依賴氧氣的方式合成。 可能，LLLT 的治療效果部分是通過改變 HIF 水平來實現的。 此外，古普塔等人。 [99] 表明，激光下 HIF 活性的改變（上調）可能與促進燒傷傷口的癒合有關。 Cury 等人觀察到 HIF 活性增加的相同效果。 [100]。 他們證明 LLLT 可以促進缺血性皮瓣中的血管生成。 有趣的是，LLLT 不僅會增加 HIF 的活性。 有證據表明它可以減輕慢性縮窄大鼠的神經性疼痛并促進功能恢復
通過降低 HIF 的活性來減少損傷 [101]。 值得注意的是，LLLT 也可能有陰暗面——一些數據表明，LLLT 可以通過激活 Akt/缺氧誘導因子-1α 通路來促進癌細胞的侵襲性增殖 [102]。
8.對細胞凋亡的影響
The mechanism of action of low-level laser therapy is not only related to enhancing cellular metabolism and proliferation, but after application at higher doses, it also shows the ability to induce apoptosis. The exact mechanism of this phenomenon has not been fully understood; however, it might be indirectly related to the production of reactive oxygen species (ROS). On the other hand, laser irradiation activates the 3β glycogen synthase kinase (GSK3β), which triggers apoptosis [103]. Interestingly, there is another ROS-related mechanism promoting apoptosis—by the Akt/GSK3β pathway [104]. It is noteworthy that LLLT irradiation can induce both proliferation (low energy density—0.8 J/cm2) and apoptosis (higher energy density—60 J/cm2) by changing the activity of particular kinases, such as C-kinase [105]. This fact points at the quantitative rather than qualitative nature of promotion of proliferation/apoptosis process after LLLT irradiation. Probably, the direct “effector” through which laser-induced apoptosis is induced is the caspase 3 [106], which is a key mediator of programmed cell death and is involved in the breakdown of many of its essential proteins [107]. Even though the mechanism of apoptosis induced by low-level laser therapy is not fully understood, the majority of authors agree that the differentiating factor between pro-proliferative and apoptotic effects is the energy provided by the laser. Interestingly, this process is continuous and mutually permeates—the anti- apoptotic pathways are activated even during irradiation with high energy density. A good representation of this situation is the impact of laser irradiation on the ROS/Src/Stat3 pathway, the activation of which inhibits apoptosis [103]. It should be emphasized that in the case of various cell types, the borderline at which there occurs an advantage of apoptotic processes over the pro-proliferative is variable. The specific cell line type, in combination with the recently described [108] effective use of fractional descriptions of energy transfer as a tool dedicated to the modification of cell biological functions, can open a completely new field of precise LLLT selected for specific medical indications.
9.結論
Low-level laser therapy has nowadays become an important part of the therapeutic process in everyday clinical practice. Despite numerous studies conducted so far, the full impact of LLLT on cell life processes has not been fully understood. This paper has presented the current state of knowledge concerning the mechanisms of action of LLLT on cells. Even though the available data suggest a good safety profile for low-level laser therapy, some concerns regarding the impact on the biology of tumors are actually due to the increased proliferation potential following LLLT. It seems that a complete understanding of the molecular processes occurring within the cell after laser irradiation may result in introducing numerous novel clinical applications for LLLT, after appropriately addressing the safety concerns.
作者貢獻：概念化、P.R. 和 A.W.； 方法論、P.R. 和 A.W.； 軟件，軟件； 驗證、P.R.、A.W.、S.W. 和公元； 形式分析，P.R.、S.W.、M.L.、A.D. 和 A.W.； 調查，
P.R.、S.W.、M.L.、A.D. 和 A.W.； 資源、P.R.、S.W.、M.L.、A.D. 和 A.W.； 數據管理、P.R.、S.W.、M.L.、A.D. 和 A.W.；
寫作——準備原始草案，P.R.； 寫作——評論和編輯，P.R.、S.W.、M.L.、A.D. 和 A.W.； 可視化、P.R. 和 S.W.；
監督、P.R.、M.L.、A.D. 和 A.W.； 項目管理、P.R. 和 A.W.；
資金收購、P.R. 和 A.W. 所有作者均已閱讀並同意手稿的出版版本。
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